"Comparison of rush-subcutaneous and sublingual immunotherapy with house dust mite extract for pediatric allergic rhinitis: A prospective cohort study"
"イエダニによる小児のアレルギー性鼻炎に対する皮下免疫療法(ラッシュ法)と舌下免疫療法の比較：前向きコホート研究"
■この論文を端的に言うと
Allergol Int. 2023 Mar 12;S1323-8930(23)00011-4.
Masaaki Hamada, Keigo Saeki, Ichiro Tanaka.
以下、文献へのリンクです
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・小児の通年性アレルギー性鼻炎患者において、ダニに対する皮下免疫療法と舌下免疫療法に関して詳細に検討した比較試験は行われていなかった。
・日本において、2～15歳のアレルギー性鼻炎症状スコアが2点以上、コナヒョウヒダニまたはヤケヒョウヒダニに対する特異的IgE値がクラス3以上の通年性アレルギー性鼻炎の患者を対象に2年間の追跡調査を行い、比較した。
・SCIT群では、治療効果が早く(SCIT：6ヶ月 vs SLIT：24ヶ月、p<0.001)、2年間の治療の完遂率が高かった(SCIT：100% vs SLIT：81.9%,、p<0.001)。
・SLIT群では、全身性の副反応のGradeが低く(SCIT：23/44,うち22例がGrade2以上 vs SLIT：25/44,全例Grade1)、維持期の全身性の反応の発現率が低かった(SCIT：18.2% vs SLIT：0%、p<0.006)。
・小児アレルギー性鼻炎患者において、SCITはSLITよりも早期に治療効果を示し、全身性の副作用は発現したが全例2年間治療を継続することが可能であった。
・SLITは、副作用は重篤ではなかったが、治療中止率が高く、コンプライアンス維持のための継続的な介入が必要である。
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■所感
ダニに感作のあるアレルギー性鼻炎患者の小児に限定してSCITとSLITを比較した報告です。
成人での報告と概ね同様、やはりSLITは維持期の安全性が高い一方で、アドヒアランスや効果発現の速さには劣るとの結果でした。SCITの完走率100%はすごいですね。
アドヒアランスの面では、SLITはその場で確実に投与するSCITには及びませんね。
SLITも月一回、外来受診して貰うので、その際にモチベーションを維持できるようにサポートすることも重要だと感じました。
(特にスギは花粉の飛散期しか改善効果が実感できないので、年間を通じての治療モチベーション維持は大変ですよね。。)
AITは、継続しているうちに総IgE値もつられて下がっていくものと思っていましたが、年齢が上がる事によるのか、この報告では二年後には有意差を持って上昇する結果でした。
将来的には、吸入抗原に感作のある気管支喘息やアトピー性皮膚炎に対しても改善効果のデータは蓄積されてきていますし、適応になればよいのですが。
個人的には、SCITは使用したことが無いので使用感覚などは不明ですが、両者のメリット・デメリットがこれだけはっきりしているので、治療適応のある患者を適切に振り分けられるよう、SCITも学んでいきたいところです。
興味のある方はぜひ下記全文や、引用元論文も参照してみてください。
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■論文本文
INTRDUCTION>>
日本における通年性アレルギー性鼻炎の有病率は23％で、20～30歳代をピークに徐々に減少している。小児のアレルギー性鼻炎患者では、学習効率や睡眠の質、屋外活動の低下などが見られることが多い。アレルギー性鼻炎を合併した気管支喘息患者では、気管支喘息の症状はアレルギー性鼻炎の管理状態に左右される。
アレルゲン免疫療法(AIT)は、アレルギー疾患の経過を変える可能性があり、小児から成人まで有益である。しかし、アレルゲン免疫療法を開始する適切な年齢、アレルゲンの投与量、最適な治療期間など、AITに関してまだいくつかの疑問が残る
日本では2015年より、標準化されたハウスダストマイト(HDM)エキスを用いた皮下免疫療法(SCIT)および舌下免疫療法(SLIT)がAITに利用できるようになった。
小児におけるHDM SCITとHDM SLITの有効性を比較した報告はほとんどなく、小児アレルギー性鼻炎患者を対象としたHDM SCITとHDM SLITの治療効果の発現時期、治療の継続可能性、副作用の詳細に関する比較試験は行われていない。
本研究では、これらを明らかにするため、小児アレルギー性鼻炎患者を対象に、HDM SCITとHDM SLITを2年間にわたり直接比較を行った。
METHOD>>
研究デザイン
本前向きコホート研究は、患者の希望により、HDM SCITまたはHDM SLITのいずれかを選択し、治療を開始し、アレルギー性鼻炎の症状や治療による副作用について2年間追跡調査した。
すべての患者の保護者から書面によるインフォームドコンセントを取得した。
八尾市立病院倫理委員会により、この研究プロトコルを承認された（YMH-051820-85）。
対象：2歳から15歳までのアレルギー性鼻炎症状スコア(ARSMS)が2点以上、コナヒョウヒダニまたはヤケヒョウヒダニに対する特異的IgE値がクラス3以上である患者
2015年から2019年にかけて、基準を満たし、本試験への参加に同意したすべての患者を対象とした。
治療前のベースライン調査では、性別、年齢、ARSMS、小児気管支喘息治療スコア(PBATS)、併存するアレルギー疾患の有病率、総IgE値、コナヒョウヒダニおよびヤケヒョウヒダニに対する特異的IgE値を分析した。
特異的IgE値は、Alastat 3 g Allergy®（シーメンスヘルスケア、大阪、日本）を用いた。
主要評価項目/副次評価項目
主要評価項目：ARSMSが2点以上減少するまでの時間の中央値
ARSMSは、日本のアレルギー性鼻炎診療ガイドラインにおいて、鼻症状スコアと薬物治療スコアの合計として定義されている。
表1.
鼻症状スコア(0～4点) →鼻漏、発作性のくしゃみ、鼻閉の中で最も高い点
薬物療法スコア(0～4点) →鼻症状に使用する鼻用ステロイド薬(2点)、ヒスタミンH1受容体拮抗薬(1点)、ロイコトリエン受容体拮抗薬(1点)の合計点
PBATS：日本の小児気管支喘息ガイドラインにおいて、気管支喘息のコントロールに使用される薬剤の合計点数と定義
主要評価項目の変化を評価するために、以下の式に従ってCohen's dを算出した： 
m：ARSMSの平均値、σ：標準偏差、n：サンプル数
"pre"：ベースライン時の値、"post"：治療開始後2年間の値
Cohen's dが0.8を超えるものを効果量が"large"に相当するとみなした。
副次的評価項目：ARSMSの低下、総IgE値・特異的IgE値の変化、副作用の発生率・割合
ARSMSは投与開始後3、6、12、24ヵ月目に、総IgE値および特異的IgE値の変化は2年目に評価した。
HDM SCITおよびHDM SLITに関連する全身反応は、日本アレルギー学会のガイドラインに準じて判定した。
HDM SCITとSLITのプロトコル
HDM SCIT開始時は全例入院し、標準化されたHDM液剤(鳥居、東京、日本)を用いてラッシュ法でHDM SCITを実施した。
入院中にHDM液剤の投与量を徐々に増量して目標量に到達させ、その後の維持期には外来で毎月注射を行った。(詳細スケジュールは表2)
HDM SLIT群では、HDM錠(鳥居)を初日に外来で3300JAU(Japanese Allergy Unit)の初回投与、2～7日目まで自宅で同量で継続し、その後は維持量として10000JAUを自宅にて投与した。
全身あるいは局所的な反応が見られた場合は、錠剤を舌下に保持してから吐き出す、維持量に達するまでの時間を延長する、アレルギー症状を予防する薬を追加する、などの対応を行った。
統計解析
年齢、性別、ARSMS、PBATS、ヤケヒョウヒダニ特異的IgE値を従属変数とする多変量ロジスティック回帰モデルに基づいて、HDM SCITを受けることに関して傾向スコアを計算した。
このモデルのROC曲線下面積は0.747であった。
全例において、ARSMSが2ポイント以上低下するまでの時間をKaplane-Meier解析とlog-rank検定で比較検討した。
主要評価項目については、傾向スコアに基づき、逆確率の重み付けをしたCoxの比例ハザードモデルを用いて、ハザード比（HR）と95％CIを推定した。
傾向スコアをマッチングさせた群間で、主要評価項目と副次評価項目を比較した。傾向スコアに基づき、置換なしの1対1マッチングを実施した。
HDM SCITの患者をランダムに選択し、次に最も近い推定傾向スコアを持つHDM SLITの患者をマッチングさせた。
キャリパーは、すべての患者について、傾向スコアのSDの0.2倍に設定された。
マッチング後、背景因子の標準化平均差（SMD）を算出した。
正規分布の変数は、平均値とSDで表現した。
歪んだ分布を持つ変数については、中央値および四分位範囲を用いた。
2群間の中央値および比率の比較には、 Mann-Whitney U検定およびFisherの正確検定を使用した。
すべての統計解析は、EZR ver.1.35を使用して行った。
すべての統計検定において、p値が0.05未満を有意とみなした。
RESULT>>
研究対象者
HDM SCIT群：70名(男児51名、平均年齢6.9±2.8歳)
HDM SLIT群：72名(男児42名、平均年齢7.3±2.9歳)
主要評価項目(アレルギー性鼻炎症状の軽減：ARSMSの2点以上の減少)は、効果量(Cohen's d=1.12)は"large"に相当。
主要評価項目が達成されるまでの期間の中央値は、HDM SCIT群がHDM SLIT群より有意に短かった(6ヶ月 vs 24ヶ月、p<0.001)(図1)。
傾向スコアの逆確率重み付けを行ったCoxの比例ハザードモデルでは、HDM SCIT群がHDM SLIT群よりも主要評価項目の達成率が有意に高かった(HR: 2.41, 95% CI: 1.50-3.88, p<0.001)。
2年間の治療を完了した患者の割合はHDM SCIT群がHDM SLIT群より有意に高かった(100% vs 81.9, p<0.001)。
HDM SLIT群では、全身反応(n=6)、口腔・咽頭の症状(n=2)、アドヒアランス不良(n=5)により13名の患者が治療の継続が困難であった。
傾向スコアマッチング
HDM SCIT群(男児 32名、平均年齢 6.7±2.8歳)
HDM SLIT群(男児 32名、平均年齢 6.6±2.7歳)
の患者44組で行った。
両群間のSMDは、年齢、性別、ARSMS、PBATSについては0.1未満であったが、対数変換したヤケヒョウヒダニ特異的IgE値については0.1以上であった（表3）。
主要評価項目は、効果量（Cohen's d=1.24）は"large"に相当。
主要評価項目を達成するまでの期間中央値は、HDM SCIT群がHDM SLIT群より有意に短かった（5.5か月 vs 18.0か月、p<0.001）（図2）。
ARSMSは、HDM SCIT群では投与開始後3、6、12、24カ月、HDM SLIT群では6、12、24カ月でベースラインと比較して有意に低下した（図2）。
用量漸増期における全身症状の発現率は、HDM SCIT群とHDM SLIT群で有意差はなかった（68.2％ vs 56.8％，p=0.379 ）。
しかし、全身反応のグレードについては、HDM SLIT群では25名全員がGrade1であったのに対し、HDM SCIT群では22名がGrade2以上であり、HDM SCIT群における全身反応の重症度が有意に高いことが示された。
また、症状別の全身反応では、皮膚症状はHDM SCIT群で有意に多く、腹部症状はHDM SLIT群で有意に多くみられた。
さらに、維持期においては、全身反応の発現率はHDM SCIT群がHDM SLIT群より有意に高かった（18.2% vs. 0%、p<0.006）（表4）。
全身または局所反応により用量漸増プロトコルを変更した患者の割合は、HDM SCIT群とHDM SLIT群で有意差はなかった（68.2% vs. 54.5%, p=0.274 ）。
HDM SCIT群では44名全員が2年間の治療を完了したが、HDM SLIT群では9名が様々な理由で治療を中断した（全身反応5名（呼吸器症状3名、消化器症状2名）、口腔・咽頭症状2名、アドヒアランス不良2名）。
治療を中止した患者の割合は、HDM SLIT群がHDM SCIT群より有意に高かった（p=0.002）（表4）。
総IgE値は、両群とも治療前より2年後の方が有意に高かったが、特異的IgE値は両群とも治療前後で有意な変化はなかった(Table 5)。
DISCUSSION>>
本研究では、アレルギー性鼻炎に対するHDM SCITの治療効果は、HDM SLITの治療効果よりも有意に早く現れることを明らかにし、この結果は、全患者分析においても傾向スコア分析においても一貫していた。
治療効果
HDM SCITとHDM SLITの効果の発現を定量的に比較した研究はないが、少人数で実施したランダム化比較試験において、HDM SCITの効果がHDM SLITと同等かやや優れていることが示されたものがある。
Kelesら(2011)は、小児患者50名を、HDM SCIT群（n=11）、HDM SLIT群（n=13）、HDM SCIT＋HDM SLIT群（HDM SCITによる導入とHDM SLITによる維持）（n=14）、薬物療法群（n=12）の4群に分けて18ヶ月間ランダム化し投与した。
その結果、治療1年後にアレルギー性鼻炎の症状が有意に改善したのはHDM SCIT＋HDM SLIT群のみで、HDM SCIT群とHDM SCIT＋HDM SLIT群においてアレルギー性鼻炎の薬物療法スコアが有意に減少したと報告している。
Yukselenら(2013)は、小児患者30例を HDM SCIT、HDM SLIT、プラセボの3群（各群10例）に無作為に割り付け、24ヶ月間投与し、治療開始から1年後に治療効果を示したのはHDM SCIT群のみで、HDM SCIT群、HDM SLIT群ともに2年後に症状の改善が見られたと報告している。
Karakoc-Aydinerら(2015)は、小児患者48例をHDM SCIT、HDM SLIT、薬物療法の3群（各群16例）に無作為に割り付け36ヶ月間投与し、HDM SCIT群およびHDM SLIT群では、投与1年後、薬物療法群に比べ、鼻炎症状スコアおよびアレルギー性鼻炎の薬物療法スコア合計が有意に減少したとしている。
本研究では、HDM SCIT群がアレルギー性鼻炎に対して有意に早い治療効果を示したが、これは、HDM SCITで治療した患者がHDM SLITで治療した患者よりもHDM特異的IgG4抗体の増加が早いという先行研究(上述)の報告と一致する。
AITの治療効果のメカニズムには、制御性T細胞、制御性B細胞、IgG4抗体が関与していると推測される。
このうち、アレルゲン特異的IgE抗体を抑制するアレルゲン特異的IgG4抗体は、AITの有効性を示すバイオマーカーとして広く研究されている。
Yukselenらは、ヤケヒョウヒダニ・コナヒョウヒダニに対する特異的IgG4値の有意な増加がHDM SCITの1年目に観察されたが、HDM SLITでは2年後にのみ観察されたと報告した。
Karakoc-Aydineらは、HDM SCIT群では1年後に特異的IgG4の増加を認めたが、HDM SLIT群では3年後でも有意な変化を認めなかったとしている。
本研究では、ダニ特異的IgE値は、治療前後で有意な変化は見られなかった。
ダニ特異的IgE値は、HDM AIT開始後に一過性に上昇し、その後、経時的に治療を継続すると低下するとする報告と、低下しないとする報告があるが、投与したHDMアレルゲンの用量と関連している可能性がある。
副作用
本研究では、重篤な全身反応はHDM SCIT群で多く、脱落率はHDM SLIT群で高く、また、HDM SCIT群における全身反応の発生率は、先行研究よりも高かった。
HDM SCITの導入時のプロトコールで入院中の目標投与量が多かったことが、全身反応の発生率の高さの一因と考えられる。
先行研究では、500JAUまでの急速な増量を行った小児患者では、200JAUまでの増量を行った患者（30.0%）と比較して、全身反応の発生率が高いことが報告されている。
日本以外の国では、HDM SCITの維持期におけるHDM液剤中の主要アレルゲン量は7～30µgと報告されているが、今回使用したHDM溶液の維持量は500JAUで、HDM主要アレルゲン量0.1～0.3µgに相当する。
Fujisawaら(2018)は、HDM SCITを500JAUまたは1000JAUの用量で投与した日本の小児および成人患者におけるアナフィラキシーのリスク上昇を報告している。
HDM SCIT中のHDM主要アレルゲン量が少ないにもかかわらず全身反応の発生率が高いことは、日本においてHDMへの曝露量が多いためであると考えられる。
アドヒアランス
HDM AITでは、治療に対するコンプライアンスの長期的な維持が重要である。
HDM SLIT群では9名の患者が治療を中断したが、HDM SCIT群では全身反応の発生率が高かったにもかかわらず、脱落した患者はいなかった。
HDM SLIT群で脱落率が高かった理由としては、
・HDM SCIT群に比べて治療効果の発現が遅いため、継続が困難となった可能性
(→HDM SLIT群でARSMSが2点低下するまでの期間の中央値が18ヶ月であったことから、治療効果の発現時期の目安を事前に説明することで、アドヒアランスを向上させることができると考えられる。)
・小児患者では、軽度の副作用でも毎日の治療を継続することは困難であり、自宅での治療アドヒアランスが低くなる
ことが考えられた。
今回の2年間の研究では、HDM SLITだけでなくHDM SCITの中止率もこれまでの報告より低かったが、治療効果を持続させるためのHDM AITの最適な投与期間は不明であり、さらなる追跡調査が必要であると考えられる。
Limitation
①本研究はランダム化比較試験ではないこと
②傾向スコアマッチングを行った後でも、対数変換されたヤケヒョウヒダニ特異的IgE値のバランスをとることができなかったこと
Leeらは、HDMに感作されたアレルギー性鼻炎患者において、HDMに対する特異的IgE値が高いことは、HDM SCITによる臨床的寛解の予測因子であると報告しており、HDM SCITが交絡効果を持つ可能性は否定できない。
③治療効果のメカニズムを推測するのに十分な免疫学的根拠がなかったこと
④小児用の有効な質問票がなく、研究に参加したアレルギー性鼻炎患者のQOLは評価することができなかったこと
CONCLUSION>>
小児アレルギー性鼻炎患者において、HDM SCITはHDM SLITよりも早期に治療効果を示すことが明らかとなった。
HDM SCIT群では，維持期および用量漸増期に全身性の副作用が発現したが，全例が2年間治療を継続することが可能であった。
一方、HDM SLIT群では、副作用は重篤ではなかったが、治療中止率が高かったため、家庭でのコンプライアンスを維持するために、継続的な介入を検討する必要がある。
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*記載内容に関してはあくまでも個人の解釈、意見の範疇ですので参考程度に捉えてください。
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